Studio su 5-HT6 può interessare cognizione e malattia di Alzheimer
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 10 ottobre 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il recettore della serotonina 5-HT6 (o 5-HT6R) è quasi esclusivamente espresso nel cervello, e da recenti lavori sperimentali è emerso quale promettente obiettivo di studio per la comprensione al livello molecolare e il trattamento dei disturbi della cognizione, inclusi quelli dovuti alla neurodegenerazione causata dalla malattia di Alzheimer.
Allo stato attuale delle conoscenze è difficile delineare con precisione, in termini di fisiologia cerebrale e ancor più di funzionamento mentale, uno o più ruoli delle vie di segnalazione mediate da questo recettore, ma le sue particolarità indicano un rilievo nemmeno sospettato in passato. La sua farmacologia è unica, e la sua alta affinità per un allucinogeno come LSD, per antipsicotici ed antidepressivi allo stesso tempo, ne fanno un rebus che richiede di essere risolto in termini neurobiologici, prima di proseguire in esplorazioni farmacologiche finalizzate a scopi che forse è prematuro prefiggersi[1].
Intanto, l’mRNA del 5-HT6 è stato localizzato nello striato, nel nucleo accumbens, nell’amigdala, nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale; studi immunoistochimici e basati sul legame del radioligando indicano una primaria sede post-sinaptica, tuttavia non si conoscono con precisione i tipi cellulari che lo esprimono.
Helboe, Egelberg e de Jong, tre ricercatori che lavorano presso un dipartimento interamente dedicato allo studio della neurodegenerazione, hanno accertato la tipologia delle classi di neuroni cerebrali che principalmente esprimono questo recettore nel cervello (Helboe L., et al., Distribution of serotonin receptor 5-HT6 mRNA in rat neuronal subpopulations: a double in situ hybridization study. Neuroscience – Epub ahead of print pii: S0306-4522(15)00891-X. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.09.064, 2015).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurodegeneration, H. Lundbeck A/S, Valby (Danimarca).
La serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT, da 5-hydroxytryptamine) fu inizialmente identificata nel fattore vasocostrittore del siero secreto dalle piastrine (serotonina) nel 1948 da Rapport, Green e Page e, indipendentemente, caratterizzata come enteramina, molecola abbondante nelle cellule enterocromaffini del tratto gastroenterico, da Erspamer che, nel 1952, comprese che serotonina ed enteramina erano in realtà lo stesso composto indolalchilaminico. L’anno seguente, Twarog e Page la identificarono in estratti di cervello. Nei decenni successivi, l’amina biogena è assurta al ruolo di neurotrasmettitore più studiato, e oggi rimane tra i più affascinati per i suoi ruoli fisiologici che includono la partecipazione alla regolazione del tono dell’umore, del sonno, di equilibri neuroendocrini, della temperatura corporea, dei ritmi circadiani, del comportamento alimentare e sessuale.
L’attività neurotrasmissiva della 5-HT è mediata da classi distinte di recettori, classificati per famiglie: 1) i recettori 5-HT1, distinti in 5 sottotipi; 2) i recettori 5-HT2, distinti in 3 sotto-tipi; 3) i recettori 5-HT3, che sono canali ionici regolati da ligando; 4) l’esistenza di sottotipi indipendenti è al vaglio sperimentale per i recettori 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7, che sono accoppiati ad adenilil-ciclasi[2].
Il recettore 5-HT6 stimola l’adenilil-ciclasi e mostra alta affinità per la 5-HT e per la dietilammide dell’acido lisergico (LSD), la droga psichedelica degli anni Sessanta[3]. Come si è accennato più sopra, la sua farmacologia è del tutto particolare, e fa registrare alta affinità per farmaci antipsicotici ed antidepressivi, quali clozapina, amitriptilina, clorimipramina, mianserina e ritanserina. Gli approcci immunoistochimico e di studio del legame con radioligando hanno consentito di localizzare 5-HT6 nei nuclei dello striato – dove media l’accumulo di AMP-ciclico – nel nucleo accumbens, nell’amigdala, nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale. Come per il recettore 5-HT2C, il messaggero del 5-HT6 non è stato trovato alla periferia, perciò è lecito supporre che i composti interagenti con questo recettore, inclusi i farmaci, abbiano effetti periferici collaterali molto limitati e non dipendenti da questa azione farmacodinamica (Hannon & Hoyer, 2008)[4]. La distribuzione di questo recettore nel cervello, che lo vede particolarmente addensato in aree rilevanti per la memoria e l’apprendimento, ha suscitato una mole notevole di studi sul suo ruolo nei processi cognitivi. Numerosi risultati hanno accresciuto l’attenzione sui composti ad azione antagonista. Infatti, antagonisti dei 5-HT6 si sono mostrati in grado di accrescere la trasmissione colinergica del proencefalo e di determinare effetti positivi sull’apprendimento e sulle prestazioni basate sulla memoria. Altri studi hanno evidenziato che l’attivazione dei recettori 5-HT6 modula il rilascio di glutammato, GABA, dopamina e noradrenalina.
Ligandi selettivi per i recettori 5-HT6 sono stati sperimentati e sono in corso di sperimentazione per il trattamento della malattia di Alzheimer, della depressione, dell’obesità, della schizofrenia ed altre sindromi psicotiche correlate.
Con il loro lavoro di ibridizzazione in situ, i ricercatori danesi Helboe, Egelberg e de Jong sono riusciti a determinare i tipi cellulari sui quali 5-HT6 è espresso, mediante la co-localizzazione dell’mRNA di 5-HT6 con quella di una gamma di markers di neuroni ed interneuroni del cervello di ratto.
La sperimentazione, per la quale si rinvia alla lettura integrale del testo dell’articolo originale, ha chiaramente mostrato un’espressione di alto grado nei neuroni spinosi medi nelle seguenti formazioni grigie del cervello: nucleo caudato, putamen, nucleus accumbens e tubercolo olfattorio. L’mRNA del recettore serotoninergico studiato ha mostrato, nelle formazioni dello striato, un’evidente co-localizzazione con l’mRNA dei recettori della dopamina D1 e D2.
Passando da un livello di espressione genica elevato ad uno moderato, le popolazioni neuroniche positive per 5-HT6 sono numerose e diffusamente presenti nel cervello. In particolare, nell’ippocampo e in varie regioni della corteccia cerebrale in cui sono presenti neuroni eccitatori glutammatergici esprimenti vGluT1 è stata rilevata una moderata espressione di mRNA di 5-HT6. Sempre nella corteccia e nell’ippocampo è stata evidenziata una particolarità degna di nota: un sottoinsieme di interneuroni GABA-ergici GAD67 positivi, costituenti approssimativamente il 15% di queste cellule nervose inibitorie, esprimeva mRNA di 5-HT6. La maggioranza di tali interneuroni apparteneva alla subpopolazione esprimente il recettore 5-HT3a. Paragonando questa sottopopolazione a quelle esprimenti somatostatina e parvalbumina, i ricercatori hanno rilevato che in queste ultime due l’mRNA di 5-HT6 faceva registrare un’espressione abbastanza limitata.
Continuando nella descrizione della distribuzione del recettore serotoninergico implicato nella cognizione, si nota che un sottoinsieme di interneuroni GABA-ergici positivi alla calbindina e alla calretinina esprimeva mRNA di 5-HT6, mentre solo una frazione piccolissima di interneuroni esprimenti VIP o NPY nelle strutture del proencefalo di ratto ha rivelato l’espressione di mRNA di 5-HT6.
Un dato di estrema chiarezza è costituito dal rilievo che i neuroni serotoninergici, colinergici e dopaminergici non esprimevano mRNA di 5-HT6.
Questi dati indicano che il recettore serotoninergico 5-HT6 è localizzato sulla membrana dei neuroni principali glutammatergici, degli interneuroni GABA-ergici e su un sottoinsieme di cellule interneuroniche inibitorie prevalentemente appartenenti al sottogruppo esprimente il recettore 5-HT3a.
Una tale distribuzione cellulare suggerisce che 5-HT6 svolga un ruolo di regolazione nell’ambito dell’equilibrio fra segnalazione eccitatoria e segnalazione inibitoria nel cervello. Si rimanda alla lettura del testo integrale per il dettaglio dei dati che consentono di dedurre nuove conoscenze sui meccanismi della neurotrasmissione mediata da questo sottotipo recettoriale.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la collaborazione nella stesura del testo e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
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[1] L’argomento è stato trattato di recente dalla dottoressa Ludovica R. Poggi nella sua relazione dal titolo “Sorveglianza neurobiologica della farmacoterapia dei disturbi mentali”, presentata ad un recente incontro sui rapporti fra ricerca neuroscientifica e clinica dei disturbi mentali.
[2] Recettori come 5-ht5, distinto in due sottotipi A e B, e come 5-ht1P, sono ancora considerati orfani di ligando. L’argomento dei recettori della serotonina è vasto e complesso; una buona introduzione si trova in Brady, Siegel, Albers, Price (eds), Basic Neurochemistry (8th edition). Elsevier, AP, 2012.
[3] Sulle sostanze allucinogene e l’impiego che se ne può fare nel trattamento di disturbi gravi, si veda Note e Notizie 14-09-13 Psilocibina - miti e realtà sulle virtù terapeutiche di un allucinogeno.
[4] V. Hannon J. & Hoyer D., Behavioural Brain Research 195, 198-213, 2008.